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2014 年肝病精彩熱點連連看

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  • 來源:未知
  • 日期:2017-03-22 21:41

2014 的美國肝病年會(AASLD)已落幕,大會亮點頗多,呈現出肝病患者診斷、管理的諸多進展。

Medscape 對來自眾多杰出報告中關于肝移植、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、膽道閉鎖及小兒肝臟疾病中一些新概念進行了總結報道。

 肝移植

肝移植領域強調的關鍵問題包括:

(1)供體短缺;

(2)移植患者所面對的挑戰:疾病復發和免疫抑制并發癥;

接受肝移植患者的結局取決于對復發及新發疾病的預防,尤其是自身免疫病及病毒性肝炎。

15%-25% 的原發性硬化性膽管炎(PSC)患者復發。PSC 復發風險增加的因素包括高的終末期肝病模型評分、一級親屬供體、移植后巨細胞病毒感染,以及早期膽道吻合口并發癥。

(3)是否可以通過終止免疫抑制治療減少腎臟及感染方面的并發癥。

原發性硬化性膽管炎

PSC 的發病機制可能是多因素的,目前并不明確,但是更好的理解導致 PSC 的因素將有助于治療策略的發展。

目前考慮到的 PSC 的發病機制包括:

1. 膽汁酸毒性

2. 死亡受體信號

3. 胃腸道菌群改變

有研究表明,共生微生物及其代謝產物在保護膽管損傷中起著重要的作用,這也為進一步研究其作為 PSC 潛在生物標志的作用及治療靶點提供支持。

4. 環境暴露

Eaton 等發現了 PSC 患者新的環境暴露:

(1)當存在炎癥性腸?。↖BD)時,吸煙史與 PSC 負相關;

(2)PSC 患者,無論男女或是否合并 IBD,不喜食用魚肉、蔬菜、燒烤的肉制品;

(3)PSC 患者,無論是否合并 IBD,都更多的食用了熟透的牛排 / 漢堡包;

(4)女性 PSC 患者更易出現復發型尿路感染,而更少接受雌激素替代治療。

PSC 的新的治療方法:

滯留在肝臟中的膽汁酸可能是 PSC 患者肝臟損傷和纖維化進展的關鍵驅動因素。

(1)通過抑制小腸頂膜鈉依賴的膽汁酸鹽轉運體(ASBT)來阻斷膽汁酸循環,是一種有吸引力的藥理學方法。

(2)另一個減少膽汁酸毒性的方法是激活法尼醇 X 受體(FXR)、維甲酸 X 受體(RXR)和抑制 CYP7A1。

激活 FXR、RXR 和抑制 CYP7A1 可減少膽汁酸合成。全反式維甲酸(ATRA)在人肝細胞中可激活 FXR 和 RXR,是一潛在的膽汁酸合成抑制劑。

新藥奧貝膽酸(OCA)是一個高效選擇性 FXR 激動劑,其對多種肝病都可能有益。

原發性膽汁性肝硬化

新藥奧貝膽酸(OCA)不僅對 PSC 有益,對原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者也有益。

在一項國際、雙盲、安慰劑對照的研究中,Nevens 等報告對于 PBC 患者,OCA(10-50mg)優于安慰劑。在膽汁淤積的生化指標方面,無論是統計學還是臨床意義上,OCA 都帶來了明顯的改善。

PBC 的特征表現—瘙癢,是最常見的劑量相關的副作用,接受 50mg 治療停藥的患者中高達 24% 會出現。

根據臨床應答,10mg 似乎是 OCA 的最佳劑量。Bowlus 等同樣報告這一劑量能夠在維持療效的基礎上增加耐受性。

肝內膽汁淤積診斷與管理

膽汁淤積的遺傳性是包括一系列部分定義的常染色體顯性和隱形障礙,其中很多障礙的特征和生物學基礎已得到部分揭示,例如,不同類型的進行性家族性肝內膽汁淤積(PFIC)的遺傳基礎,而其他一些還存在未知。

新一代對多基因的高通連測序,可降低成本,減少分子分析的時間,將有助于這些疾病新的致病基因的識別。

來自一項小型研究人群的結果強調了此前已知涉及這些疾病的基因與其他基因,主要是 GPBAR1 和 ABCG5 的聯合變異。

4-Phenylbutylate 治療的獲益

Hayashi 等此前提供了試驗性和臨床證據,提示 4-Phenylbutylate(4PB)可能通過誘導肝細胞微管膜側 BSEP 的表達,用于 PFIC 患者的治療。在該研究中,4PB 以逐步增加的劑量(200、350、500mg/kg/ 天)口服給藥 4-6 個月。

在 2 型 PFIC 患者接受 500mg/kg/ 天治療后,其天冬氨酸轉移酶、ALT 及總膽紅素及間接膽紅素水平顯著改善。肝組織活檢同樣證實了組織學改善及微管膜側 BSEP 表達的部分重建。

研究者提出對頑固性瘙癢癥 1 型 PFIC 患者及保留有 BSEP 轉運活性的 2 型 PFIC 患者,4PB 可作為一種有效的治療策略。

凝血酶敏感素 -2 的遺傳修飾或影響 Alagille 綜合征肝臟疾病嚴重程度

Alagille 綜合征是一種常染色體顯性遺傳的多系統疾病,特征表現有膽管缺乏、膽汁淤積、心臟病及其他。該病主要由 JAG1 基因突變引起,該基因編碼 Notch 信號通路的一個配體。

GWAS 識別到凝血酶敏感素 -2(THBS2)上游一個單核苷酸多態性與 Alagille syndrome 肝病嚴重程度相關。

HBS2 成為 Alagille 綜合征肝病嚴重程度基因修飾的第一個候選者。目前還需要進一步研究確定 THBS2 單核苷酸多態性表達和功能的影響。

基于靶向肝細胞 RNA 干擾技術治療 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏

Alpha-1 抗胰蛋白酶(AAT)缺乏導致成人的肺病以及成人與兒童的肝臟疾病。野生型 AAT 是一個主要由肝細胞產生的 52kDa,位于循環中的糖蛋白。PiZ 突變導致 AAT 的不當加工及肝細胞分泌受損。

Wooddell 等報告了基于 RNA 干擾技術的初步結果,該設計能夠減少 Z-AAT 在肝臟的聚集,他們提出這一策略可阻止攜帶 PiZ 突變 AAT 缺乏相關性患者肝病的進展。這一 RNA 干擾治療為 AAT 缺乏相關肝病患者的治療帶來一線希望。

膽道閉鎖

膽道閉鎖是一種迅速進展的肝外膽管纖維炎性、閉塞性疾病,發生率為 1:8000-15000,是兒科肝移植最常見適應癥。盡管膽道閉鎖病因仍然不詳,越來越多的證據提示環境因素,例如感染和有毒物質的暴露,可能會引起遺傳易感患者的膽管損傷。

Zhao 及其同事利用斑馬魚膽汁分泌實驗分離出一種新的肝外膽道毒素,他們將其命名為“biliatresone”。研究結果提示,biliatresone 在斑馬魚模型中可引起膽道閉鎖。

研究者也為闡釋這一神秘疾病的發展中系列事件提供了重要的視角。

白介素 -1 信號調控膽道損傷和堵塞

人類和試驗性數據提示天然免疫在膽道閉鎖的病理機制中的關鍵作用。

Mizuochi 等研究了炎癥小體的激活是否是天然免疫靶向膽管上皮細胞的機制之一。他們在恒河猴輪狀病毒模型中,在診斷膽道閉鎖以及膽管損傷的不同階段進行肝活檢,對關鍵炎癥小體分子進行了定量 mRNA 檢測。

白介素(IL)-1R1 信號抑制樹突細胞激活,及其對 NK 細胞的激活能力,IL-1R1 信號喪失破壞炎癥小體,從而在試驗性膽管閉鎖中阻斷了膽管的阻塞。這些數據闡明了 IL-1R1 在膽管損傷病理機制中的調節作用,其有望成為治療這類疾病新的靶點。

溶酶體(酸)脂肪酶缺乏:酶替代療法

溶酶體(酸)脂肪酶(LAL)缺乏是一種漸進性多系統疾病,是肝硬化常常被忽略的病因,患者出現嚴重的血脂紊亂及早發的動脈粥樣硬化。Sebelipase alfa 是一種重組人 LAL 酶,能夠降低轉氨酶水平,改善血脂譜、減少肝臟脂肪含量。

經過 20 周,治療組 31% 的患者轉氨酶可恢復正常,而安慰劑組僅為 7%。此外,與疾病相關的其他異常也得以顯著改善,包括明顯下降的低密度脂蛋白膽固醇。該藥的安全性和耐受均良好。

IL-113:腸外營養相關膽汁淤積的重要中介

經受損腸道吸收的內毒素激活肝臟巨噬細胞,促進了小鼠腸外營養相關性膽汁淤積(PNAC)的發生。

此外,腸道微生物群和 TLR4 信號從轉錄上抑制肝膽鹽輸出泵 Abcb11/BSEP、輸出膽紅素的 Abcc2/MRP2 以及輸出固醇的 Abcg5/8。這與膽汁淤積誘導的,腸外營養來源植物固醇的積累相關。然而,調節這些基因表達改變的信號通路尚未闡明。

El Kasmi 等闡述了細胞因子信號通路在 PNAC 發病機制的作用。他們報告了肝內 IL-113 信號通過直接抑制肝細胞 Abcb11、Abcc2 和 Abcg5/8的基因表達,促進膽汁淤積和植物固醇積累的關鍵介質,在 PNAC 的發病中發揮重要的中介作用。通過特異性 IL-1 受體拮抗劑,藥物靶向 IL-1 信號,或為 PNAC 及其他膽汁淤積性肝臟損傷一個可行的治療策略。

體外人工肝臟器官工程

藥物研發的一個重要挑戰源于動物研究獲得的試驗結果與人類試驗之間差異。因此,可靠的體外人體器官模型具備其相應在體器官的復雜性,對深入研究人類生理學機制非常重要,且有助于對患者群體有效的藥物開發。

為了實現這一目標,Ebrahimkhani 等利用基因工程、異型細胞控制 / 細胞相互作用,來形成人類肝臟器官。通過基因工程改造人的誘導多能干細胞(iPS 細胞),他們開發了一種新的方法,用于形成和共分化人類 iPSC 來源的祖細胞,逐步形成復雜的,器官樣的組織。

這一新的完整方法為利用人類器官系統工程在一系列人類疾病中的應用開辟了道路。

共生菌群的保肝和抑制肝纖維化作用

細菌移位及其產物通過腸道屏障常見于肝病患者,目前有強烈的證據指向試驗性肝纖維化取決于細菌移位。

Mazagova 利用普通和無菌小鼠研究了微生物群在肝纖維化中的作用。他們通過注射四氯化碳誘導慢性肝損傷,而增加的肝纖維化僅見于無菌小鼠。

該研究首次報道了共生菌群在維持肝臟內環境穩定、抑制肝纖維化中的有益作用。

肝硬化患者的唾液微生物群

肝硬化及肝性腦病患者常出現腸道菌群的改變。這些變化在臨床實踐中易于評價么?

Bajaj 等利用 16S rRNA 焦磷酸深度測序獲得微生物的相對豐度,評估了肝硬化患者口腔微生物與糞便微生物群。以共生菌群、原生菌減少為代表的菌群失調,除了在糞便出現外,唾液中同樣存在,且在進行性疾病和肝硬化肝性腦病患者中更重。

這可能意味著肝硬化時存在廣泛的粘膜 / 免疫相互作用的改變。

此外,肝硬化分析菌群失調時,口腔微生物群分析較糞便而言,將是一個更容易的替代選擇。

類固醇或己酮可可堿用于酒精性肝炎?

重癥酒精性肝炎患者的短期死亡率高達 30% 以上。目前推薦的治療為潑尼松龍和己酮可可堿,然而其獲益是否持久并不確定。

一項多中心、雙盲、隨機對照研究評價了潑尼松龍(40mg,qd,4 周)和己酮可可堿(400mg,tid,4 周)的治療獲益,結果顯示潑尼松龍可將28 天的死亡率降低約 39%,然而其獲益并不持久。

研究者還指出,因為己酮可可堿對疾病發展并無影響,不應當再用于重癥酒精性肝炎的治療。

載脂蛋白 AV 缺乏加重酒精誘導的肝損傷

幾乎所有的酗酒者都將發展為脂肪肝,但僅有 20%-40% 發展為更嚴重的肝損傷。引起這一疾病進展的根本機制仍有待闡明。雖然已有越來越多數量的酒精性肝損傷的動物模型,卻無一描述代謝譜與典型組織形式的復雜關系。

因為載脂蛋白(apo)AV 僅在肝臟合成,Wang 等假設其在調節肝臟脂代謝中發揮關鍵作用。他們闡明乙醇與 apoAV 相互作用,打破了肝臟脂肪穩態,導致了脂毒性肝細胞損傷。

在喂食乙醇后,apoAV 缺失的小鼠迅速形成肝臟脂肪變性,隨即從單純脂肪變性進展為酒精性肝損傷、肝纖維化。這一模型詳細概括了重癥酒精性肝損傷的致病機制的特點和組織學特征,這些創新型研究更是揭示了 apoAV 在酒精性肝病發病機制中的關鍵作用。

特利加壓素聯合白蛋白逆轉肝腎綜合征

Boyer 等描述了特利加壓素聯合白蛋白與單用白蛋白治療肝腎綜合征(HRS-1)患者的有效性和安全性。

特利加壓素作為血管加壓藥物,其作用不次于去甲腎上腺素,但可維持更好的血液動力學的穩定,實現早期生存獲益,增加尿量,減少靜脈曲張出血,降低院內自發性細菌性腹膜炎的發生,不良反應是非致命性的,并且可逆。

因此,推薦出現膿毒血癥休克失代償期肝硬化患者使用特利加壓素。

對乙酰氨基酚治療的意外事故

一項前瞻性研究評估了所謂的對乙酰氨基酚治療的意外事故(ATM)的發生。研究將患嚴重對乙酰氨基酚相關性肝炎的 271 例患者分為兩組,一組為過量對乙酰氨基酚相關的急性肝炎,一組為治療劑量(≤6g/ 天)對乙酰氨基酚相關的肝炎,命名為“ATM”。

治療的意外事故在攝入對乙酰氨基酚(劑量 <6g/ 天)后數天出現,主要見于長期飲酒者,此外罕見于長期饑餓后。

過量對乙酰氨基酚組患者攝入的平均劑量為 16g,而 ATM 組為 3g,70%ATM 患者攝入對乙酰氨基酚的劑量低于 4g/ 天,這一劑量通常認為是安全的。ATM 患者一月生存率為 85%,而過量攝入組為 93%。

這一研究為臨床醫生提供有益的建議:對于有 ATM 風險的患者,重復攝入和處方對乙酰氨基酚時必須小心監測。

 

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